Барьеры у нас в голове

В крови циркулируют вещества, которые могут быть потенциально опасны, если попадут в ткань мозга. Это разнообразные токсины, продукты обмена веществ и ксенобиотики (чужеродные для организма соединения, в том числе многие лекарства). Нервная ткань очень чувствительна ко всем этим соединениям, поэтому их поступление в мозг должно быть строго ограничено. Также есть вещества, которые выполняют «двойную» функцию: в центральной нервной системе (ЦНС) являются нейромедиаторами и участвуют в передаче нервного импульса между нейронами, а в остальном организме работают как гормоны, сигнальные или регуляторные молекулы. К таким соединениям относятся глутамат, адреналин, глицин и другие. Если бы они неконтролируемо попадали из крови в мозг, то вызывали бы хаотичную передачу сигналов между нейронами и нарушение гомеостаза (постоянства внутренней среды) ЦНС, что вело бы к различным заболеваниям [1], [2] .

Ткань мозга изолирована не только от растворенных веществ, но и от клеток, которые циркулируют в крови. В первую очередь это иммунные клетки. Ограничение входа иммунных клеток в мозговую ткань — это нейропротекторный механизм, который защищает нейроны от нежелательной воспалительной реакции, которая может вызывать их гибель. Другие клетки, вход которых также крайне вреден для ЦНС — это патогены (бактерии, грибы, простейшие) и циркулирующие опухолевые клетки, которые могут дать начало метастазам.

Гематоэнцефалический интерфейс состоит из следующих компонентов [3]:

• гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) включает большинство капилляров головного мозга;
• гемато-цереброспинальный барьер включает большинство капилляров спинного мозга;
• барьер между кровью и церебральной жидкостью включает сосудистые сплетения желудочков мозга, отвечает за образование цереброспинальной жидкости;
• арахноидный барьер состоит из эпителиальных клеток паутинной (арахноидальной) оболочки мозга, барьер между кровью и церебральной жидкостью, циркулирующей под мозговыми оболочками;
• гемато-ретинальный барьер — барьер между кровью и сетчаткой глаза (сетчатка также является частью ЦНС, поэтому гемато-ретинальный барьер тоже входит в состав гемато-энцефалического интерфейса).
• гемато-опухолевый барьер — появляется в ЦНС только в случае развития опухоли. Измененные опухолью капилляры мозга, через которые затруднено прохождение лекарственных веществ для терапии этой опухоли.

В этой статье мы подробнее расскажем об одном из этих барьеров — гематоэнцефалическом барьере, ГЭБ.

Гематоэнцефалический барьер

В 1885 году немецкий ученый Пауль Эрлих (тот самый, кому позже совместно с Ильёй Мечниковым дадут Нобелевскую премию за работы в области иммунологии) сделал инъекцию синего красителя в кровь лабораторным животным. Он увидел, что краситель окрашивает все ткани и органы, за исключением центральной нервной системы. Эдвин Голдман продолжил эксперименты Эрлиха, введя краситель теперь уже в желудочки мозга. Окрашивалась только ЦНС, остальные органы оставались бесцветными. Это означало, что между ЦНС и остальным организмом существует некая преграда, которая ограничивает движение веществ в обе стороны [4]. С 1918 по 1925 год российский нейрофизиолог Лина Штерн, профессор Второго Московского медицинского университета имени Пирогова, и ее коллега швейцарский врач Раймонд Готье провели серию экспериментов с использованием различных соединений, вводя их в желудочки головного мозга и кровь. В 1921 году Лина Штерн рассказала о своих работах Женевскому медицинскому обществу и впервые использовала термин «гематоэнцефалический барьер» («barrière hémato-encéphalique») [5].

Анатомической основой ГЭБ являются микрососуды (капилляры и, по последним данным, артериолы и венулы), которые окружены выростами астроцитов (рис.4). Эндотелиоциты образуют слой клеток, которые выстилают стенку сосуда; эти клетки непосредственно ответственны за барьерные свойства. Вокруг эндотелиоцитов, окруженные базальной мембраной, лежат перициты - клетки, которые регулируют диаметр просвета сосуда и его проницаемость. Со стороны мозга к эндотелиоцитам и перицитам подступают выросты астроцитов. Пространство между сосудом и астроцитами называется периваскулярное пространство. В районе капилляров периваскулярное пространство практически исчезает, астроциты, перициты и эндотелиоциты лежат вплотную друг к другу. На уровне артериол и венул это пространство расширяется и в него могут заходить иммунные клетки [9].

Эндотелиоциты ГЭБ образуют между собой особый тип межклеточных соединений – плотные контакты. Плотные контакты не зря носят такое название – они настолько плотно «сшивают» мембраны соседних клеток, что между ними не могут пройти даже маленькие ионы. Именно благодаря наличию плотных контактов во многом реализуется барьерная функция ГЭБ. О том, насколько важны плотные контакты, свидетельствует то, что многие заболевания, связанные с нарушением функционирования ГЭБ, как раз затрагивают именно их.

Рисунок 5. Плотные контакты между эндотелиоцитами ограничивают межклеточный ток жидкости и во многом обеспечивают барьерные функции ГЭБ. А) схема строения плотных контактов, Б) следы от плотных контактов на мембране клетки, изображение получено с помощью сканирующего электронного микроскопа с использованием метода замораживания-скалывания, фото с
сайта
В) иммуноцитохимическое окрашивание эндотелиоцитов мозга на белок плотных контактов клаудин 5 (красный цвет), ядра окрашены синим. Белок плотных контактов локализован главным образом на границах клеток (фото автора).

ГЭБ является не только «физическим», но и «биохимическим» барьером. На поверхности эндотелиоцитов со стороны просвета сосуда находятся ферменты, которые расщепляют нейромедиаторы и другие соединения и не дают им попасть из крови в мозг. Также нужно отметить наличие специальных транспортеров, например, гликопротеина Р. Это транспортер, встроенный в мембрану эндотелиоцитов, «выплевывает» обратно вещества, которые попали в клетку. Как раз из-за наличия этого транспортера многие лекарства не могут преодолеть слой эндотелиоцитов и попасть в мозг.

На поверхности эндотелиоцитов экспрессируются очень мало молекул, необходимых для прикрепления лимфоцитов. Во многом благодаря этому клеткам иммунной системы в норме очень сложно мигрировать в мозг - им не за что «зацепиться» на поверхности сосудов ГЭБ [9].

Что касается перицитов ГЭБ, то их значительно больше, чем в периферических сосудах. Они покрывают до 99% поверхности эндотелиоцитов, в то время как в периферических сосудах - всего 1-10%. Точно неизвестно, зачем в ГЭБ нужно так много перицитов [9]. Возможно, они служат дополнительной преградой на пути иммунных клеток в мозг, так как известно, что в периферических сосудах иммунные клетки преодолевают стенку сосуда именно там, где перициты отсутствуют.

ГЭБ выполняет не только барьерную, но и транспортную функцию, обеспечивая попадание в мозг глюкозы, незаменимых аминокислот и питательных веществ. Глюкоза является основным энергетическим субстратом мозга и поступает в него с помощью транспортного белка (GLUT-1), которого очень много на мембране эндотелиоцитов. Также с помощью специальных транспортеров в мозг переносятся незаменимые аминокислоты. Фенилаланин, лейцин, тирозин, изолейцин, валин, триптофан, метионин и гистидин, не могут синтезироваться в мозге и, следовательно, должны поступать в него из крови. Интересно, что незаменимые аминокислоты конкурируют друг с другом за связывание с транспортерами, поэтому повышение концентрации одной из аминокислот в крови будет препятствовать поглощению других. Так, например, при фенилкетонурии высокий уровень фенилаланина в плазме крови снижает усвоение мозгом других незаменимых аминокислот. В отличие от незаменимых аминокислот, небольшие заменимые аминокислоты, такие как аланин, глицин, пролин и ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), заметно ограничены в своем поступлении в мозг [11]. Из-за того, что глицин крайне плохо проникает через ГЭБ, нет особого смысла употреблять его в качестве БАД. Даже прием 6 грамм глицина в день на протяжении 6 недель не повышал его концентрацию в цереброспинальной жидкости [12]. Прием глицина действительно может иметь положительный терапевтический эффект, например, в случае шизофрении, но при очень высокой дозировке - 0,8 г на 1 кг массы тела (то есть примерно 60 грамм глицина в день) [13]. Такая дозировка в несколько сот (!) раз больше той, которую рекомендуют производители БАДов (200-300 мг в день), принимать такое количества глицина можно только по назначению врача.

«Ворота в мозг»

Несмотря на всю важность ограничения транспорта веществ из крови в мозг, ГЭБ не является непрерывным. В некоторых областях мозга необходимо, чтобы между нервной тканью и кровью наоборот происходил активный поток веществ, в таких местах ГЭБ меняет свою структуру и становится больше похож на обычные сосуды [14]. В таких областях из крови в мозговую ткань должны попадать сигнальные вещества и метаболиты, которые дают информацию о состоянии организма (рис.6). С другой стороны, из мозговой ткани в кровь должны поступать разнообразные гормоны, и регуляторные вещества. Такие места образно называют «воротами в мозг» [2]. Области, в которых ГЭБ прерывается:

• Самое заднее поле (Area postrema) в области IV желудочка - детекция токсинов, провоцирующих рвоту
• Эпифиз (пинеальная, или шишковидная железа) - секреция в кровь мелатонина, гормона, регулирующего циклы сна и бодрствования
• Нейрогипофиз (задний гипофиз) - секреция гормонов
• Гипоталамус (некоторые области) - секреция гормонов, сенсор сигнальных веществ, водно-солевого баланса

Рисунок 6. Области мозга, где ГЭБ прерывается


Однако тот факт, что ГЭБ в некоторых областях мозга прерывается, не означает, что обмен веществ между кровью и мозгом становится неконтролируемым. Регуляцию этого обмена берут на себя нейроглиальные клетки питуициты (в районе гипофиза) и танициты (в остальных областях) [15].

Таким образом, ГЭБ является структурой, которая строго регулирует обмен веществ между мозгом и кровью, обеспечивает поддержание гомеостаза ЦНС и защищает чувствительные нервные клетки от вредных воздействий. О том, какие болезни связаны с ГЭБ и как приоткрыть его, когда это необходимо, расскажем во второй части нашей статьи.